8144 0

Аллопуринол (Allopurinol)
Ингибиторы ксантиноксидазы
Табл. 100 мг; 300 мг

Механизм действия

Ингибирует ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. Уменьшает концентрацию мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма, способствует растворению имеющихся уратных отложений, предотвращает их образование в тканях и почках. Снижая трансформацию гипоксантина и ксантина, усиливает их использование для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

Накопление в плазме ксантинов не нарушает нормальный обмен нуклеиновых кислот, преципитации и выпадения в осадок ксантинов в плазме не происходит (высокая растворимость). Почечный клиренс ксантинов в 10 раз превышает клиренс мочевой кислоты, увеличение выведения ксантинов с мочой не сопровождается повышенным риском нефролитиаза.

Фармакокинетика

Абсорбируется после однократного перорального приема 300 мг — 80—90%. Проникает в грудное молоко. В печени около 70% дозы метаболизируется в активный метаболит — оксипуринол. После однократного приема 300 мг Сmax аллопуринола (2—3 мкг/мл) — 0,5—2 ч, оксипуринола (5—6 мкг/мл) — 4,5—5 ч. Т1/2 — 1-3 ч (быстрое окисление до оксипуринола и высокая гломерулярная фильтрация), Т1/2 оксипуринола — 12—30 ч (в среднем 15 ч). В почечных канальцах оксипуринол в значительной степени реабсорбируется (механизм реабсорбции аналогичен реабсорбции мочевой кислоты). Около 20% дозы выводится через кишечник в неизмененном виде; почками — 10% аллопуринол, 70% оксипуринол. Гемодиализ эффективен.

Показания

■ Подагра (первичная и вторичная), возникающая при заболеваниях, сопровождающихся усиленным распадом нуклеопротеидов и повышением содержания мочевой кислоты в крови, в т.ч. при paзличных гематобластомах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме и др.), при цитостатической и лучевой терапии опухолей (в т.ч. у детей), псориазе, обширных травматических повреждениях, вследствие ферментных нарушений (синдром Леша-Нихена).
■ Нарушения пуринового обмена у детей.
■ Мочекислая нефропатия с нарушением функции почек (почечная недостаточность).
■ Рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при налиличии урикозурии).

Противопоказания

■ Гиперчувствительность
■ Печеночная недостаточность.
■ Хроническая почечна недостаточность (стадия азотемии).
■ Первичный (идиопатический) гемохроматоз.
■ Бессимптомная гиперурикемия.
■ Острый приступ подагры.
■ Беременность.
■ Кормление грудью.

Предостережения

Не следует начинать терапию до полного купирования острого приступа подагры.

Во время лечения следует обеспечивать ежедневный диурез не менее 2 л, поддерживать рН мочи на нейтральном или слабощелочном уровне.

Необходимо учитывать, что при адекватной терапии возможно растворение крупных уратных камней в почечных лоханках и попадание их в мочеточник (почечная колика).

При развитии острого приступа подагры необходимо дополнительно назначить противовоспалительные ЛС (в течение первого месяца лечения рекомендуется профилактический прием НПВП или колхицина).

При нарушении функции почек и печени (повышение риска развития побочных эффектов) необходимо снизить дозы аллопуринола.

С осторожностью комбинировать с видарабином.

Детям назначают только при злокачественных новообразованиях и врожденных нарушениях пуринового обмена.

С осторожностью назначают:
■ при почечной недостаточности;
■ хронической сердечной недостаточности;
■ пациентам с сахарным диабетом;
■ пациентам с артериальной гипертензией.

Взаимодействия

Побочные эффекты

■ Аллергические реакции — кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, буллезный дерматит, экзематозный дерматит, эксфолиативный дерматит, редко — бронхоспазм.
■ ЖКТ — диспепсия, диарея, тошнота, рвота, абдоминальные боли, стоматит, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, редко — гепатонекроз, гепатомегалия, гранулематозный гепатит.
■ ЦНС — головная боль, периферическая нейропатия, неврит, парестезии, парез, депрессия, сонливость.
■ Сердечно-сосудистая система — перикардит, повышение АД, брадикардия васкулит.
■ Мочевыделительная система — острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, повышение содержания мочевины (у пациентов с исходно сниженной функцией почек), периферические отеки, гематурия, протеинурия, импотенция, бесплодие, гинекомастия.
■ Система кроветворения — агранулоцитоз, анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения.
■ Опорно-двигательный аппарат — миопатии, миалгия, артралгия.
■ Органы чувств — извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений, нарушение зрения, катаракта, конъюнктивит, амблиопия.
■ Другие реакции — фурункулез, алопеция, сахарный диабет, обезвоживание, носовые кровотечения, некротическая ангина, лимфоаденопатия, гипертермия гиперлипидемия.

Способ применения и дозы

Внутрь по 0,1 — 0,2 г 1—2 р/сут
Максимальная разовая доза: 0,6 г
Максимальная суточная доза: 0,8 г
Средняя суточная доза у детей: 5—20 мг/кг

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, головокружение, олигурия.
Лечение: форсированный диурез, гемо-и перитонеальный диализ.

Синонимы

Аллопуринол, Аллопуринола таблетки 0,1 г, Аллупол, Милурит, Пуринол, Аллопуринол-Эгис

Ю.Б. Белоусов

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты: Метотрексат (аметоптерин).

Антагонисты пурина: Меркаптопурин (леупурин, пуринетол).

Антагонисты пиримидина: Фторурацил (флуороурацил); Фторафур (тегафур); Цитарабин (цитозар).

Рисунок 11.Химические структуры ряда метаболитов и их антиметаболитов.

Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот, ингибируя ферменты их синтеза. Так, механизм антибластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в том, что он угнетает дигидрофолатредуктазу, а также тимидил-синтетазу. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы.

55. Нарушения обмена нуклеотидов: оротацидурия, ксантинурия. (ксантинурия маловато)

Оротацидурия

Это единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата.

Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты.

Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.

Гиперэкскреция оротовои кислоты сопровождается нарушениями со стороны мочевыводя-щей системы и образованием камней. При отсутствии лечения больные обычно погибают в первые годы жизни. При этом оротовая кислота не оказывает токсического эффекта. Многочисленные нарушения в работе разных систем организма вызваны "пиримидиновым голодом".

Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.

Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.

Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод", а поскольку из УМФ могут синтезироваться все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда, то снижается выделение оротовои кислоты из-за восстановления механизма ретроингибирования КАД-фермента. Для больных оротацидурией лечение уридином продолжается в течение всей жизни, и этот нуклеозид становится для них незаменимым пищевым фактором.

Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:

    при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов орнитинового цикла,

    за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового цикла);

    в процессе лечения подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.

Ксантинурия – наследственная энзимопатия, связанная с дефектом ксантиноксидазы , что приводит к нарушению катаболизма пуринов до мочевой кислоты. В плазме крови и моче может наблюдаться 10-ти кратное снижение уровня мочевой кислоты, но увеличивается в 10 и более раз экскреция ксантина и гипоксантина. Основное клиническое проявление – образование ксантиновых конкрементов, величиной до нескольких миллиметров, коричневого цвета, сравнительно мягкой консистенции. Постепенно может развиться патология почек.

Другим важным ферментативным источником О ~2 и Н202 является ксантиноксидоре­дуктаза, впервые обнаруженная в коровьем молоке более 100 лет назад . У млеко­питающих фермент в нормальных условиях находится преимущественно в ксантинде- гидрогеназной форме (КФ 1.17.1.4, систематическое название «ксантин: НА Д+- оксидоредуктаза») и может обратимо или необратимо переходить в ксантиноксидазу (КФ 1.17.3.2, систематическое название «ксантин:кислород-оксидоредуктаза»), в резуль­тате соответственно образования дисульфидных связей цистеиновых остатков Cys535 и Cys992 (возможно, с участием сульфгидрильных оксидаз ) или ограниченного протеолиза с вовлечением кальций-зависимых протеаз ; интересно, что у птиц фермент представлен только дегидрогеназной формой . При ишемии органов наблюдается быстрая (в течение нескольких минут) трансформация ксантиндегидроге- назы в ксантиноксидазу , и в этот процесс могут вовлекаться АКМ . Такой же быстрый переход фермента в оксидазную форму наблюдается при гомогенизации тка­ней, что существенно затрудняет определение истинного соотношения разных изоформ фермента in vivo.

Рис. 14. Взаимопревращения изоформ ксантиноксидоредуктазы

Основная физиологическая функция фермента - участие в катаболизме пуринов; при этом ксантиндегидрогеназная форма в качестве акцептора электронов использует глав­ным образом НАД+, оксидазная же - молекулярный кислород (рис. 15).


С помощью клонирования ДНК проведён аминокислотный анализ (около 1330 ами­нокислот) ферментов, выделенных из печени человека, крысы, мыши, цыпленка, а также из дрозофилы; они оказались гомологичными на 90 % . Ген, кодирующий ксанти- ноксидазу, локализован в 22 хромосоме человека (участок 2р22) и в 17 хромосоме мыши и содержит 36 экзонов.

Базальная экспрессия ксантиноксидоредуктазы человека низка (особенно по сравне­нию с другими млекопитающими), однако транскрипция фермента существенно усили­вается под действием цитокинов (интерферону, интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО-а), гормонов (дексаметазон, кортизол, пролактин), липополисахарида, гипоксии; в качестве негативного регулятора выступает гипероксия . Изменение парциального давления кислорода действует и на посттранскрипционном уровне: активность ксантиноксидоре­дуктазы эндотелиоцитов аорты быка в условиях гипоксии повышалась в 2 раза без изме­нения экспрессии мРНК в течение 24 ч (аналогичный эффект снижения р02 на­блюдался и в фибробластах ), а при гипероксии активность фермента падала быст­рее, чем скорость его синтеза de novo . Предполагается, что уменьшение концентрации кислорода способствует фосфорилированию молекулы ксантиноксидоре­дуктазы, в результате чего её ферментативная активность возрастает .

Структурно ксантиноксидоредуктаза представляет собой гомодимер; каждая субъе­диница имеет молекулярную массу около 150 кДа и содержит 3 домена, связанных со специфическими кофакторами (рис. 16). N-концевой домен (аминокислоты 1-165) со­стоит из двух субдоменов, в каждый из которых входит по 1 железосерному центру, ко­ординационно связанному с 4 остатками цистеина; промежуточный домен (аминокисло­ты 226-531) содержит глубокий связывающий карман для ФАД, располагающий флави- новое кольцо в тесной близости к Fe2-S2-HeHTpy; С-концевой домен (аминокислоты 590- 1332) связан с молибденовым кофактором .

Ограниченный протеолиз ксантинокси-



доредуктазы трипсином приводит к образованию трёх фрагментов массой 20, 40 и 85 кДа. Железосерные центры находятся в низкомолекулярном фрагменте 20 кДа, ФАД - во фрагменте 40 кДа, атом молибдена - в высокомолекулярном фрагменте 85 кДа ; все три фрагмента находятся в тесной взаимосвязи и распадаются только в условиях де­натурации . Молибденовый кофактор представляет собой органическое производ­ное птерина (молибдоптерин), содержащее 1 атом молибдена, пентакоординированный двумя дитиоленовыми атомами серы, ещё одним атомом серы и двумя атомами кисло­рода (рис. 17).

Рис. 17. Структура молибденового кофак­тора ксантиноксидазы

Ксантин и гипоксантин окисляются на молибденовом фрагменте, где Мо(У1) восста­навливается до Мо(1У); затем электроны через железосерные центры фермента перено­сятся на ФАД, а с ФАД-содержащего участка - на НАД+ или молекулярный кислород (рис. 16) .

В ранних работах обсуждался вопрос об идентичности ксантиноксидазы и НАДФН- оксидазы фагоцитов , в настоящее время строго установлено, что это разные фер­менты.

У разных видов животных содержание ксантиноксидоредуктазы значительно варьи­рует: так, в тканях человека и кролика её гораздо меньше, чем в тканях крыс и собак . Исследование содержания фермента в разных клетках и тканях показало, что у животных (крысы) в наибольших концентрациях он обнаруживается в гепатоцитах, эпителиальных и эндотелиальных клетках . Данные о содержании ксантиноксидо­редуктазы в тканях и органах человека противоречивы, однако в основном сводятся к
тому, что в наибольших количествах фермент представлен в клетках печени и тонкого кишечника , в то время как в мозге, сердце, лёгких, скелетных мышцах, почках его уровень крайне низок , что противоречит предполагаемой роли ксантинок- сидазы в постишемическом (реперфузионном) повреждении этих органов и тканей (см. Главу 3). Такое расхождение можно объяснить существованием в микрососудах некото­рых тканей отдельных субпопуляций эндотелиоцитов, экспрессирующих очень высокий уровень активности фермента ; при гомогенизации больших фрагментов органов ксантиноксидоредуктаза этих количественно малых субпопуляций «отвечает» за общее содержание фермента. Кроме того, недавно обнаружено, что ксантиноксидоредуктаза локализована не только в цитоплазме, но и на внешней поверхности плазмалеммы эндо­телиоцитов , а также что при ишемии/реперфузии фермент может выделяться из печени и кишечника в системную циркуляцию и связываться с расположенными на поверхности эндотелиальных клеток гликозаминогликанами .

Небольшие количества ксантиноксидоредуктазы обнаруживаются во внеклеточных жидкостях - так, в сыворотке крови человека её активность составляет от 0 до 50 нмоль мочевой кислоты / мин / л , при этом практически вся она находится в оксидазной форме в результате воздействия сывороточных протеаз . Уровень внеклеточного фермента существенно повышается при некоторых патологиях, особенно при заболева­ниях, связанных с повреждением печени - хронический гепатит, цирроз, обтуративная желтуха; при вирусном гепатите, особенно в острой стадии, показано 1000-кратное уве­личение концентрации фермента в сыворотке крови .

В оксидазной форме фермент в качестве акцептора электронов использует молеку­лярный кислород, в результате чего наблюдается образование О ~2 и Н202; при этом чем выше р02, тем больше образуется О 2 и меньше - Н202 (в нормальных условиях около 70 % 02 переходит в Н202 ). В то же время нельзя забывать, что в ксантинде- гидрогеназной форме фермент также может восстанавливать кислород, хотя и менее эффективно, чем в оксидазной: в отсутствие НАД+ и в присутствии ксантина его V^ и Ктах для 02 составляют соответственно 25 и 600 % от значений, характерных для ксан- тиноксидазы . Более того, оба изоэнзима (оксидаза - в меньшей степени) про­являют НАДН-оксидазную активность: электроны с НАДН переносятся на ФАД (рис. 18), в результате последующего восстановления кислорода возникают О 2 и Н202 , при этом НАДН-оксидазная активность дегидрогеназ ной изоформы может достигать 40 % от собственно ксантиндегидрогеназной . В ксантиноксидазной реакции выяв­лено также образование радикала ОН*, который, как считают авторы, возникает в ре­зультате дальнейшего восстановления Н202 .

Активация ксантиноксидазы в эндотелиоцитах приводит к ингибированию N0- радикалов, что усиливает адгезию циркулирующих фагоцитов и агрегацию тромбоци­тов; так как N0* регулирует тонус сосудов, то гиперпродукция супероксид-аниона мо­жет привести к возникновению системной гипертензии - действительно, показано, что внутривенное введение ингибиторов ксантиноксидазы (аллопуринола, аллоксантина, деривата пиризалопиримидина) приводило к снижению кровяного давления у спонтанно гипертензивных крыс . В то же время недавно обнаружен парадоксальный факт: оказалось, что при низком парциальном давлении кислорода ксантиноксидоредуктаза может служить источником N0*, синтезируя его из нитратов и нитритов (как органиче­ских, так и неорганических) и используя в качестве источника электронов ксантин или НАДН (рис. 18) , поэтому некоторые исследователи считают фермент важ­ным источником вазодилататора N0* в ишемизированной ткани. При этом необходимо


учитывать, что в результате взаимодействия двух продуктов ферментативной активно­сти ксантиноксидоредуктазы, супероксид-аниона и оксида азота, образуется высокоре­акционный пероксинитрит, в чём вновь проявляется двойственность функций фермента.

Считается, что генерация АКМ ксантиноксидазой необходима для метаболизма же­леза , регуляции тонуса сосудов , клеточной пролиферации . Особое значение придаётся роли фермента в обеспечении врождённого иммунитета. В пользу барьерной, антимикробной роли ксантиноксидоредуктазы свидетельствует, в частности, её локализация - фермент преимущественно экспрессируется в эпителиаль­ных клетках, особенно в базальном и апикальном слоях кишечника, на люминалыюё поверхности эпителиоцитов желчных протоков, в гепатоцитах ; в эпителиальных слоях желудочно-кишечного тракта крыс гистохимически выявляются частично разру­шенные бактерии, окружённые молекулами ксантиноксидазы .

Для новорожденных дополнительным источником фермента, обеспечивающего ан­тимикробную защиту, служит молоко матери . Ксантиноксидоредуктаза пред­ставляет собой главный белковый компонент мембран, которые окружают капельки жи­ра свежевыработанного молока ; будучи производным соответствующих апикаль­ных мембран секреторных желез, они несут те же антигены, что и эпителиоциты. Поскольку для патогенных кишечных бактерий характерно сродство с антигенами мем­бран эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, они столь же эффективно свя­зываются и с аналогичными антигенами мембран жировых глобул молока, тем самым вступая в тесный контакт с ксантиноксидоредуктазой ; усилению контакта способ­ствует высокая аффинность фермента к кислым полисахаридам, присутствующим в кле­точных стенках многих бактерий . Интересно, что активность ксантиноксидазы грудного молока у женщин резко возрастает в период лактации, достигая максимума (50-кратное увеличение) в первые 15 дней после родов и затем снижаясь до базального уровня к концу первого месяца. При этом содержание белка фермента изменяется незна­чительно, что свидетельствует о его посттрансляционной регуляции , которая, в частности, может осуществляться путём внедрения молибденового кофактора. Так, в ксантиноксидоредуктазе молока нелактирующих женщин менее 5 % сайтов связывания молибдоптерина заняты кофактором ; для коз и овец в периоды, не связанные с лактацией первых послеродовых недель, также характерна взаимосвязь низкой активно­
сти фермента молока с «запустением» молибденовых сайтов - занятость соответственно 9 и 18 % от теоретически возможной . В пользу роли фермента в обеспечении вро­ждённого иммунитета свидетельствуют эксперименты, выполненные на нокаутирован­ных по гену ксантиноксидоредуктазы мышах. Гомозиготные (-/-) животные погибали в первые 6 недель после рождения; гетерозиготы (+/-) выживали, имели нормальную фер­тильность и производили на свет полноценных мышат, которые, однако, погибали от голода вследствие нарушений лактации родительниц .

По-видимому, ксантиноксидаза участвует в защите организма при вирусных инфек­циях. Так, у мышей, инфицированных вирусом гриппа, наблюдалось значительное (в сотни раз) усиление активности ксантиноксидазы в лёгких . Продукция 02 и Н2О2 может оказаться столь мощной, что способна вызывать патологию, в результате чего животные погибают от пневмонии через 12 дней после инфицирования, при этом титры вируса в лёгких не определяются уже на 10 день. Введение аденозина (предшественник ксантина) снижало, а аллопуринол и СОД повышали выживаемость животных. Анало­гичные результаты получены при инфицировании мышей цитомегаловирусом. Одним из индукторов образования 02 при вирусных инфекциях выступает а-интерферон, кото­рый стимулирует транскрипцию ксантиндегидрогеназы, в последующем переходящей в оксидазную форму. В то же время необходимо помнить, что ксантиноксидоредуктаза - единственный метаболический источник мочевой кислоты, важного антиоксиданта вне­клеточных жидкостей (см. Главу 3), и повышение её активности при патологических состояниях может играть двойственную роль. Так, более чем 20-кратное увеличение содержания фермента в мозге больных бактериальным менингитом позволило авторам работы предположить, что присутствие и индуцибельность эндотелиальной ксан­тиноксидоредуктазы защищает эндотелий сосудов от окислительного повреждения при воспалении.

Показано, что 02, образующийся в ксантиноксидазной реакции, ингибирует Са2+- АТФазу саркоплазматического ретикулума гладкомышечных клеток сосудов, угнетая тем самым транспорт Са2+, что является одной из причин повреждения сосудов в раз­личных патологических ситуациях . Кроме того, 02 служит предшественни­ком других форм АКМ, в частности Н202 и ОН*, которые обладают более выраженным цитотоксическим действием. Поэтому оправдан интерес исследователей к разработке специфических ингибиторов ксантиноксидазы; в качестве таких ингибиторов широко применяются аллопуринол или его долгоживущий метаболит оксипуринол , а так­же альдегид птерина и фолиевая кислота .

Мужчина 54 лет обратился для рутинной консультации из-за повышенного артериального давления (АД). На момент осмотра АД - 142/90 мм рт. ст., пульс - 72 уд./мин. Лабораторные исследования показали нормальные почечные анализы и уровень мочевой кислоты (МК) - 9,2 мг/дл. Повлияет ли этот показатель на ваше решение по обследованию и лечению?

Роль нарушений метаболизма ксантинов и повышенного уровня МК в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также перспективное направление их профилактики путем назначения уратоснижающей терапии обсуждали украинские специалисты в рамках научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии в Украине» (24-26 мая, г. Киев).

Главный научный сотрудник ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), док-тор медицинских наук, профессор Елена Геннадиевна Несукай охарактеризовала гиперурикемию как фактор риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Гиперурикемия определяется как повышение уровня МК в плазме крови >408 мкмоль/л (6,8 мг/дл), которое происходит вследствие увеличения образования МК, снижения выведения МК или сочетания этих процессов. При преодолении указанного предела начинается отложение кристаллов моноурата натрия в мягких тканях вокруг суставов, что рано или поздно приводит к развитию клинически манифестной подагры. Распространенность подагры и клинически значимой гиперурикемии увеличивается с возрастом: от 2-3% в группе пациентов моложе 45 лет до 40% среди лиц старше 75 лет (Wallace S. et al., 2004). Однако даже асимптомная гиперурикемия повышает риск развития ССЗ и метаболических расстройств. Количество публикаций, посвященных связи МК с сердечно-сосудистыми исходами, за последние 20 лет увеличилось почти в 4 раза. С повышенным уровнем МК связывают артериальную гипертензию (АГ), заболевания почек, метаболический синдром (МС), атеросклероз, ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт и сосудистую деменцию.

По данным многочисленных эпидемиологических исследований, повышение уровня МК выявлено у 25-60% пациентов с нелеченной эссенциальной АГ и приблизительно у 90% больных с недавно развившейся гипертензией (Feig D.J. et al., 2008). Согласно данным Национального исследования здоровья и питания США (NHANES, 1999-2006), установлено, что при превышении порога концентрации МК 5,5 мг/дл вероятность обнаружить повышенное АД у американских подростков увеличивается в 2 раза (Loeffler L.F. et al., 2012). Более того, еще одно исследование показало, что повышенный уровень МК в детском возрасте является предиктором повышенного АД во взрослом возрасте (Alper A.B. et al., 2005).

Экспериментальное повышение уровня МК у грызунов приводит к клиническим, гемодинамическим и гистологическим изменениям, характерным для АГ, а лечение ингибиторами ксантиноксидазы способствует нормализации АД (Sanchez-Lozada L.G. et al., 2008). Среди мужчин и женщин с АГ показатель общей смертности повышается пропорционально уровню сывороточной МК, причем более стабильная закономерность прослеживается у мужчин (Dawson J. et al., 2013). Также показана корреляция между гиперурикемией и субклиническим нарушением функции почек в виде микроальбуминурии и изменений почечных артерий по данным допплерографии (Viazzi F. et al., 2007).

Мультивариантный анализ связи гиперурикемии и частоты сердечно-сосудистых событий в популяции, по данным Brisighella Heart Study, подтвердил достоверную закономерность роста абсолютной частоты всех неблагоприятных событий в зависимости от сывороточной концентрации МК (рис. 1).

Ассоциация уровня МК сыворотки с сердечно-сосудистой смертностью в общей популяции США подтвердилась и в исследовании NHANES-III (1988-1994), причем прогноз ухудшался при превышении уровня МК 6 мг/дл независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений подагры. В следующей фазе исследования NHANES (1999-2008) была продемонстрирована пропорциональная взаимосвязь уровня МК с частотой выявления коморбидных состояний - хронической болезни почек, АГ и ожирения (рис. 2).

По данным E. Krishnan и соавт. (2011), гиперурикемия является независимым фактором риска развития субклинического атеросклероза у лиц молодого возраста. Корейские авторы изучали влияние гиперурикемии на двухлетние клинические исходы у пациентов после чрескожных коронарных вмешательств с имплантацией покрытых стентов (Rha S. -W. et al.). Из 1812 включенных в исследование пациентов у 376 была подтверждена гиперурикемия (>6 мг/дл для женщин и >7 мг/дл для мужчин). По результатам мультивариантного анализа, исходно повышенный уровень МК являлся независимым предиктором кардиальной смерти и Q-инфаркта миокарда. Таким образом, гиперурикемия может играть важную роль в прогнозировании долговременных клинических исходов у пациентов после ЧКВ.

На конгрессе Европейского общества кардиологов в 2016 г. были представлены результаты еще одного корейского исследования (Rha S. -W. , Choi B.G., Choi S.Y.), в котором была показана связь гиперурикемии с повышением риска развития сахарного диабета (СД) на 72% в 5-летней перспективе.

Определение гиперурикемии как независимого фактора риска ССЗ, а не только как лабораторного маркера, уже вошло в некоторые экспертные рекомендации. Так, в рекомендациях Американской ассоциации эндокринологов и Американской коллегии эндокринологии (2017) по ведению пациентов с дислипидемией и профилактике ССЗ высокий уровень МК отнесен к нетрадиционным факторам риска. В экспертном консенсусе -Американской коллегии торакальных врачей и -Американской ассоциации сердца по АГ у лиц пожилого возраста (2011) -указано, что -сывороточная МК - это независимый фактор прогноза сердечно-сосудистых событий у пожилых больных с АГ.

В рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) отмечается, что терапевтическая цель у пациентов с подагрой -и -гиперурикемией - достижение уровня сывороточной МК <6,0 мг/дл. Для реализации этой цели в качестве терапии первой линии рекомендованы ингибиторы ксантиноксидазы - ключевого фермента синтеза МК в цикле пуринового обмена.

В течение многих лет аллопуринол оставался единственным ингибитором ксантиноксидазы, применявшимся в клинической практике. Сегодня ему на смену во многих странах приходит фебуксостат - более мощный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы с лучшим профилем безопасности и переносимости. Фебуксостат ингибирует обе формы ксантиноксидазы - восстановленную и окисленную, в то время как аллопуринол - только восстановленную форму, чем и объясняется более выраженный уратоснижающий эффект фебуксостата. Благодаря наличию двух путей выведения из организма (метаболизация в печени и фильтрация почками) нет необходимости подбирать дозу фебуксостата у пациентов пожилого возраста, а также у лиц с почечной недостаточностью легкой и средней степени. В Украине фебуксостат доступен под названием Аденурик.

Фебуксостат включен в рекомендации EULAR, ACR и многие национальные консенсусы по лечению подагры и гиперурикемии на основании результатов рандомизированных контролируемых исследований, которые продемонстрировали более высокую эффективность фебуксостата по сравнению с аллопуринолом в достижении целевых уровней МК (рис. 3).

В результате клинических исследований обозначились следующие преимущества фебуксостата:

Более высокая эффективность по сравнению с аллопуринолом у пациентов с нарушенной функцией почек (исследование CONFIRMS, Becker M. et al., 2010);

Устойчивое поддержание уровня МК <6,0 мг/дл (360 мкмоль/л) при длительной терапии в течение 5 лет (исследование FOCUS, Schumacher H. et al., 2009);

Отличная переносимость, частота побочных эффектов, сопоставимая с плацебо (исследование APEX, Schumacher H. et al., 2008).

Влияет ли уратоснижающая терапия у пациентов с подагрой или гиперурикемией на исходы коморбидных ССЗ? На этот вопрос еще предстоит ответить в новых исследованиях, но уже получены некоторые данные, позволяющие связать снижение уровня МК с положительным влиянием на патогенетические механизмы ремоделирования сердца.

В 2015 г. были опубликованы результаты японского исследования по оценке эффектов фебуксостата и аллопуринола в отношении системного воспалительного ответа и функции сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и гиперурикемией (Nakagomi A. et al., 2015). Воспаление, ассоциированное с дисфункцией эндотелия, может играть критическую роль в патогенезе и прогрессировании ХСН. Ранее было показано, что фебуксостат и аллопуринол понижают уровень МК и подавляют экспрессию воспалительного маркера - хемоаттрактантного протеина моноцитов (MCP‑1), который вовлечен в патогенез и прогрессирование СН как медиатор миокардиальной дисфункции и ремоделирования (Baldwin W. et al., 2011; Nomura J. et al., 2013). Эти данные послужили предпосылкой для сравнения эффектов указанных гипоурикемических препаратов у пациентов с ХСН.

Так, 61 пациента с гиперурикемией и средней фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 37,1±6,7% -рандомизировали к приему фебуксостата или аллопуринола дополнительно к базисной терапии ХСН. Через 12 мес в группе фебуксостата было достигнуто достоверно большее снижение уровней МК и MCP‑1 по сравнению с исходными, чем в группе аллопуринола. В течение 12 мес ФВ ЛЖ увеличилась в обеих группах, однако более значительный прирост наблюдался у пациентов, принимавших фебуксостат. Процент повышения ФВ ЛЖ достоверно коррелировал со снижением MCP‑1 (r=-0,634; p<0,001) в группе фебуксостата.

Таким образом, фебуксостат более эффективен, чем аллопуринол, в снижении уровня МК и уменьшении воспаления и может улучшать функцию сердца у больных ХСН и гиперурикемией, по крайней мере частично, за счет подавления воспаления.

Удобный алгоритм выбора тактики ведения пациентов с гиперурикемией предложили в 2012 г. японские исследователи (рис. 4). Решение о назначении медикаментозной терапии пациентам с гиперурикемией, но без клиники подагры принимается на основании наличия осложнений и коморбидных заболеваний, таких как поражение почек, АГ, ИБС, диабет.

На основании рассмотренных материалов можно сделать практические выводы.

1. Гиперурикемия - независимый фактор риска ССЗ и заболеваний почек при уровне сывороточной МК >6 мг/дл.

2. Определение уровня МК сыворотки следует рассматривать как анализ для рутинного скрининга пациентов с АГ.

3. Терапевтической целью у пациентов с гиперурикемией должно быть снижение и удержание уровня МК <6 мг/дл.

4. Фебуксостат (Аденурик) более эффективен, чем аллопуринол, в снижении уровней МК сыворотки, что делает его препаратом первого выбора для лечения гиперурикемии и коморбидных заболеваний.

Заведующий кафедрой терапии и нефрологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Александр Викторович Бильченко более подробно прокомментировал механизмы влияния гиперурикемии на сердечно-сосудистые исходы и представил концепцию ингибирования ксантиноксидазы как перспективное направление профилактики ССЗ.

Парадокс МК заключается в том, что в норме эта молекула является продуктом антиоксидантных реакций, однако в условиях ишемии и системного воспаления становится маркером окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, которые связаны с патогенезом ССЗ. Метаболизм ксантинов с образованием МК осуществляется двумя путями - ксантиндегидрогеназным (восстановительные реакции, антиоксидантный эффект) или ксантиноксидазным (оксидантным). В реакциях второго пути из ксантина и гипоксантина образуется тот же конечный продукт - МК, однако побочным результатом является образование большого количества свободных кислородных радикалов (рис. 5). Фермент ксантиноксидаза активируется при ишемии и воспалении, поэтому у пациентов с АГ и ССЗ чаще, чем в общей популяции, встречается гиперурикемия. Повышение уровня МК в плазме крови вследствие замедления ее выведения из организма не имеет такого значения в качестве фактора риска ССЗ, как увеличение ее синтеза в результате активации ксантин-оксидазы.

На сегодняшний день данные о том, что повышенный уровень МК ассоциируется с ССЗ и неблагоприятными исходами, уже не обсуждаются. Это показано в многочисленных исследованиях в азиатских и европейских популяциях (Fang J., Alderman M.N., 2000; Niskanen L.K. et al., 2004; Ioachimescu A.G. et al., 2008; Chien K.L., 2005). В настоящее время исследователей интересуют вопросы, каким образом реализуются негативные эффекты нарушения обмена ксантинов и как на них можно повлиять.

Из возможных механизмов развития ССЗ у лиц с гиперурикемией изучаются взаимодействия с другими факторами риска, отложение уратов в сосудах, генетические механизмы, поражение почек, оксидативный стресс. В популяционных и когортных исследованиях подтверждена линейная зависимость АД и абдоминального ожирения от уровня МК (Borghi C. et al., 2013). В результате активации ксантиноксидазы и оксидативного стресса развивается эндотелиальная дисфункция и происходит каскад событий, которые способствуют поддержанию повышенного АД и процессов атерогенеза. С другой стороны, повышению АД способствует активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) под действием избытка МК и усиление реабсорбции натрия в почках.

Классическое исследование SHEP впервые показало, как гиперурикемия отражается на исходах у пациентов с АГ: 4327 пациентов старше 60 лет с изолированной систолической гипертензией получали терапию хлорталидоном или плацебо в течение 5 лет. Оказалось, что у тех участников, у которых после назначения диуретика повышался уровень МК, сердечно-сосудистые события происходили почти в 2 раза чаще, чем у лиц с нормальными значениями МК. Это нужно иметь в виду при выборе терапии АГ у пациентов с исходно повышенным уровнем МК.

Уникальность итальянского исследования PIUMA заключается в том, что в нем была показана J-образная зависимость исходов от уровня МК. У пациентов с мягкой и умеренной АГ частота сердечно-сосудистых событий и общая смертность повышались не только при гиперурикемии, но и при низких значениях концент-рации МК (<268 мкмоль/л).

Еще одна категория больных, у которых хорошо изучено значение МК, - это пациенты с МС. Гиперурикемия входила в первые критерии диагностики МС. Описано несколько механизмов повышения уровня МК при абдоминальном ожирении через посредничество провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин-6) и других гуморальных факторов (лептин, адипонектин). С другой стороны, доказана роль в патогенезе МС окислительного стресса, который усиливается при активации оксидазного пути синтеза МК.

Также доказанной считается роль гиперурикемии в поражении почек. Снижение почечной функции является одним из факторов сердечно-сосудистого риска. Особенно актуально это для пациентов с МС и СД. В одном из недавних исследований по этой проблеме у пациентов с СД 2 типа и пятым квинтилем уровня МК по сравнению с первым квинтилем риск развития почечной недостаточности увеличивался в 2,6 раза (de Cosmo S. et al., 2015).

Следует отметить, что окислительный стресс, сопровождающий избыточный синтез МК оксидазным путем, является универсальным фактором повышения АД, поражения почек, развития МС. Поэтому не столько сама МК, сколько активность ксантиноксидазы может служить маркером сердечно-сосудистого риска, что будет учитываться при планировании дальнейших исследований.

На Европейском конгрессе по сердечной недостаточности в 2016 г. мы докладывали результаты собственного -исследования, в котором изучали обмен ксантинов у больных ХСН со сниженной ФВ и сопутствующей хронической почечной недостаточностью (Bilchenko A.V. European Journal of Heart Failure, 2016; 18 (Suppl. 1): P1492). Определяли не только уровень МК в плазме крови, но и активность ксантиноксидазы. Показано достоверное повышение уровня МК и активности ксантиноксидазы у пациентов с III функциональным классом (ФК) СН (рис. 6). Установлена сильная взаимосвязь между -активностью ксантиноксидазы и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с почечной недостаточностью.

В последние годы активно изучаются метаболические и сердечно-сосудистые эффекты медикаментозной коррекции бессимптомной гиперурикемии. Существует два разных подхода к контролю обмена ксантинов. Препараты, относящиеся к разным фармакологическим группам, обладают урикозурическим действием, облегчая выведение МК почками. К ним относятся некоторые антигипертензивные средства (лосартан, антагонисты кальция), гиполипидемические агенты (фенофибрат, аторвастатин), а также препараты для лечения подагры (пробенецид, бензбромарон). Эксперты сходятся во мнении, что сама по себе гиперурикемия не является показанием к началу терапии урикозурическими средствами. Необходимы дополнительные показания: АГ (лосартан), атеросклероз, ИБС (статины), подагра (пробенецид, бензбромарон).

Более перспективным направлением является ингибирование ксантиноксидазы. В настоящее время в Украине доступны два ингибитора - классический аллопуринол и фебуксостат (Аденурик). В двух когортных исследованиях, опубликованных в 2016 г., было показано положительное влияние аллопуринола на частоту сердечно-сосудистых событий у больных гиперурикемией (Larsen K.S. et al., 2016) и АГ (MacIsaac R.L. et al., 2016). В редакционной статье с комментариями к исследованиям европейские эксперты C. Borghi и G. Desideri (Hypertension, 2016; 67: 496-498) поднимают два вопроса: является ли ингибирование ксантиноксидазы новой терапевтической стратегией в снижении сердечно-сосудистой смертности и какова роль степени ингибирования ксантиноксидазы в снижении сердечно-сосудистой смертности?

Второй вопрос напрямую связан с различиями двух наиболее доступных ингибиторов ксантиноксидазы. Аденурик (фебуксостат) превосходит аллопуринол по эффективности ингибирования ксантиноксидазы, поскольку воздействует на обе ее формы - окисленную и восстановленную, в разных пропорциях представленных в тканях организма. Соответственно, доля пациентов, у которых достигается целевой уровень МК, выше при использовании фебуксостата, что подтвердили сравнительные исследования и недавний метаанализ (Borghi С., Perez-Ruiz F., 2016).

Показано, что оптимальный контроль МК на терапии фебуксостатом сопровождается антиатеросклеротическим эффектом (Nomura J. et al., 2014), а также положительным влиянием на ряд показателей липидного обмена и гемодинамики. В частности, эти эффекты подробно изучались у пациентов кардиохирургического профиля в исследовании NU-FLASH (Sezai A. et al., 2013). Пациентов с исходной гиперурикемией, которым предстояли операции на сердце, рандомизировали в группы терапии фебуксостатом или аллопуринолом. Через 1 мес уровень МК был существенно ниже в группе фебуксостата. Креатинин плазмы крови, альбумин в моче, цистатин-С и окисленный липопротеин низкой плотности также были достоверно ниже в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола. Показатели систолического АД, скорости распространения пульсовой волны и индекс массы ЛЖ практически не изменились в группе аллопуринола, однако достоверно снизились у пациентов, которые принимали фебуксостат. Таким образом, фебуксостат продемонстрировал превосходство в снижении уровня МК и достоверный эффект в отношении маркеров сердечно--сосудистого риска у пациентов кардиохирургического профиля. Авторы заключили, что фебуксостат подавляет окислительный стресс, оказывает ренопротекторное, антиатерогенное действие, снижает АД, показатели ремоделирования сосудов и сердца.

В 6-месячном проспективном рандомизированном исследовании, для участия в котором отбирались больные с АГ и гиперурикемией, было показано, что снижение уровня МК на фоне приема фебуксостата сопровождается ингибированием РАС и улучшением функции почек (Tani S. et al., 2015). В группе фебуксостата было достигнуто снижение активности ренина плазмы на 33% (p=0,0012), концентрации альдостерона - на 14% (p=0,001), МК - на 29% (p<0,0001). СКФ достоверно увеличилась на 5,5% (p=0,001). В контрольной группе таких изменений не наблюдалось. Снижение уровня МК под влиянием фебуксостата достоверно коррелировало со снижением активности компонентов РАС, креатинина плазмы, а также с повышением СКФ. Эти данные поддерживают гипотезу о том, что фебуксостат подавляет РАС и улучшает функцию почек у гипертензивных пациентов с гиперурикемией, и это может иметь значение в профилактике ССЗ.

Итак, фебуксостат (Аденурик) сегодня рассматривается не только как эффективное средство для лечения подагры, но и как кардио- и ренопротекторный препарат с большим потенциалом улучшения сердечно-сосудистых исходов. Фебуксостат обеспечивает надежный контроль гиперурикемии, в том числе у пациентов с АГ, сосудистый протекторный эффект, устранение метаболических нарушений, кардио-, ренопротекцию и, возможно, в ближайшем будущем займет свое место в стратегии снижения риска сердечно--сосудистых событий и смерти.

Приховані та наявні прояви залізодефіцитної анемії

Дефіцит заліза вважається найпоширенішою причиною анемії у світі. Залізодефіцитна анемія (ЗДА) проявляється затримкою розумового та моторного розвитку дітей і зниженням працездатності у дорослих. Під час вагітності ЗДА може бути причиною перинатальної смерті, недоношеності та низької ваги дитини при народженні (Kasperet al., 2015). Важливим аспектом проблеми є також коморбідність, оскільки анемія погіршує стан пацієнта із будь-якою патологією. ...

23.01.2020 Кардіологія Антитромботична терапія у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь після перенесеного гострого коронарного синдрому та/або черезшкірного коронарного втручання

Фібриляція передсердь (ФП) асоційована з підвищенням ризику смерті, інсульту й інших тромбоемболічних ускладнень, серцевої недостатності та госпіталізацій, погіршенням якості життя, зниженням переносимості фізичного навантаження і дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) (Camm et al., 2010). ФП на тлі перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) є поширеною та складною клінічною ситуацією, що потребує коригування антикоагулянтної та антитромбоцитарної терапії (Kirchhof et al., ‎2016; Steffel et al., 2018)....

13.01.2020 Кардіологія Ревматологія Інфаркт міокарда при вузликовому поліартеріїті

Незважаючи на значне вдосконалення стратегій лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) за останні десятиліття, цей недуг все ще лишається однією із провідних причин захворюваності та смертності у всьому світі . Більш ніж у 80% випадків ІМ є наслідком стенозуючого атеросклерозу коронарних артерій (КА), а у 5% випадків причиною фатального ІМ є неатеросклеротичне ураження КА . Однак за даними дослідження J. Saw et al., у жінок з ІМ віком ≤50 років за допомогою коронарографії (КГ) у 28,8% відзначали незмінені артерії, у 36,4% – атеросклеротичне, у 30,3% – неатеросклеротичне ураження КА та у 4,5% – етіологію не встановлено . ...

А бактериальная форма хронического простатита является одним из распространенных заболеваний мочеполовой системы, этиология которого до настоящего времени не выяснена [I]. Поиски микроорганизмов-возбудителей как в секрете предстательной железы , так и в биоптате простаты не увенчались успехом.
В предыдуших исследованиях нами было показано, что в сперме и соке простаты больных с абактериальным простатитом повышена концентрация аденозина и гипоксантина , что свидетельствовало о нарушении микроциркуляции в предстательной железе и существовании энергетического дефицита в клетках эпителия. С другой стороны, было выяснено, что в экспрессатах простаты увеличивается количество оксида азота и мочевой кислоты , а также ксантина и уридина , что в свою очередь указывало на увеличение ксантиноксидазной активности и образование соединений со свободными радикалами, способными вызвать деструкцию железистого эпителия и индуцировать воспалительные процессы.
Цель настоящей работы – выявление роли ингибиторов ксантиноксидазы и уратвыводящих соединений в лечении больных с хроническим абактериальным простатитом.
Материалы и методы исследования. Под наблюдением находился 61 больной с абактериальным простатитом с различной тяжестью заболевания (тяжесть заболевания определялась цифровыми параметрами, разработанными нами на основе клинико-лабораторных показателей). Из них 34 больных лечили традиционными методами, включающими медикаментозное. Консервативное, общеукрепляющее, физио- и психотерапевтическое воздействие, в то время как 27 больным дополнительно вводили смесь, состоящую из ингибиторов ксантиноксидазы и уратвыводящих соединений.
Лекарственные препараты вводили с помощью фонофореза в области промежности. С этой целью использовали аппарат для ультразвуковой терапии УЗТ-I.0I.Ф. Частота ультразвуковых колебаний равнялась 880 кГц при эффективной площади излучателя 4 см 2 . Продолжительность процедуры составляла 8–10 мин, интенсивность – 0,67 Вт/см 2 , режим – непрерывный. Курс лечения 10 процедур.
Лечебная смесь состояла из изотонического раствора аллопуринола, бутадиона, ионов меди, лития и других ингредиентов, предложенных Долидзе . Смесь непрерывно подавалась под вибратор по специально сконструированной гидравлической системе.
Всем больным в динамике в процессе лечения проводили клиническое обследование, микроскопическое исследование секрета простаты и спермы, посевы для определения микрофлоры и чувствительности к антибиотикам, пальцевое ректальное исследование простаты. Фиксировалось многообразие жалоб больных, в частности болевой синдром и парастезии, нарушение половой функции и расстройство мочеиспускания, нейровегетативные и психические нарушения, "уретральный синдром" и так называемое неприятное чувство в мочеполовой системе.
Об эффективности лечения судили по следующим диагностическим показателям: исчезновению в секрете простаты нейтрофильных лейкоцитов, а также отшелушившихся поврежденных эпителиальных клеток слизистой; уменьшению лецитиновых зерен в соке простаты; нормализации рН; отсутствию нейтрофильных лейкоцитов в сперме и изменению скорости спермагглютинации. Эти показатели оценивались в цифровых исчислениях и обрабатывались методом вариационной статистики. Достоверность разности определялась критерием Т Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение. Проведенные наблюдения показали, что уже в начальный период лечения (7–9-й день) происходит заметное улучшение объективных и субъективных показателей у больных, а к концу курса комплексного лечения, включающего традиционные методы и фонофорез ингибиторов ксантиноксидазы, наступает практически полное выздоровление. При сопоставлении клинико–лабораторных результатов установлено, что показатели ликвидации симптомов заболевания в среднем на 20,5 % выше при комплексном лечении с использованием ингибиторов ксантиноксидазы. В последнем случае положительная динамика лабораторных показателей подтвердилась у 98,4% больных, тогда как при использовании традиционных методов терапии объективное улучшение отмечалось лишь у 77,9% больных. О субъективном улучшении после антиксантиноксидазной терапии сообщили 98,8% больных.
Заключение. Проведенными нами исследованиями было установлено, что включение ингибиторов ксантиноксидазы и уратвыводящих соединений в комплексное лечение хронического простатита улучшает субъективные и объективные показатели у больных. Эффективность лечения при использовании этих лекарственных средств повышалась в среднем на 20,5%.

Литература:

1. Shortliffe LMD, Sellers RG, Schachter J. J Urol 1992;148:1461–1466.
2. Mears EM. Jr. Barbalias GA. Semin Urol. 1983;1:1983.
3. Doble A., Thomas BJ., Furr PM, Walker MM, Harris JRV, Witherow RON, Taylor–Robinson D. Br J Urol, 1989;64:297–301.
4. Кочиашвили Д. Микеладзе Д. Georg Med News, 1996, №17–18, 2–4
5. Кочиашвили Д. Микеладзе Д. Georg Med News, 1996, №20.
6. Persson BE, Sjoman M, Niklasson F, Ronquist G. Eur Urol 1991;19:253–256.
7. Долидзе А.И. О природе хронического воспаления, Тб., 1975;23 .